Генотипическая изменчивость у пациентов с клиническим диагнозом синдром Барттера 3 типа

Jun 05, 2024

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 12587 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Синдром Барттера (СБ) — наследственная тубулопатия с потерей солей, характеризующаяся гипокалиемическим метаболическим алкалозом с вторичным гиперальдостеронизмом. Подтверждающий молекулярный диагноз может быть затруднен из-за генетической гетерогенности и совпадения клинических симптомов. Целью нашего исследования было описание различных молекулярных результатов у пациентов с клиническим диагнозом классического СБ. Мы включили 27 пациентов (26 семей) без выявленных вариантов патогенеза в CLCNKB. Мы использовали специальную панель секвенирования следующего поколения Ion AmpliSeq, включающую 44 гена, связанных с почечными тубулопатиями. Мы обнаружили патогенные или вероятные патогенные варианты у 12 пациентов (44%), что позволило поставить окончательный генетический диагноз. Варианты SLC12A3 были обнаружены у 6 (синдром Гительмана). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 14,6 лет (диапазон 0,1–31 год), при этом в анамнезе не было случаев недоношенности или многоводия. Уровень магния в сыворотке был низким у 2 пациентов (33%), но экскреция кальция с мочой была нормальной или низкой у всех, без нефрокальциноза. Варианты SLC12A1 были обнаружены у 3 (тип BS 1); и в KCNJ1 в 1 (тип БС 2). У 3 (75%) из этих пациенток в анамнезе было многоводие, а средний срок беременности составил 34,2 недели (SD 1,7). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 1,8 года (диапазон 0,1–6). Хроническая болезнь почек и нефрокальциноз имелись у 1 (25%) и 3 (75%) пациентов соответственно. Вариант CLCN5 был обнаружен у одного пациента (болезнь Дента), а вариант NR3C2 — у другого пациента (синдром Геллера). Генетическая диагностика СБ неоднородна, поскольку различные тубулопатии могут иметь сходную клиническую картину. Использование генных панелей при этих заболеваниях становится более эффективным, чем исследование ген за геном с помощью секвенирования по Сэнгеру.

Синдром Барттера (БС) 3 типа или классический БС — это наследственная тубулопатия с потерей солей, обусловленная молекулярными дефектами гена CLCNKB (MIM * 602023), кодирующего базолатеральный хлоридный канал ClC-Kb. Он характеризуется почечной солевой потерей, гипокалиемическим метаболическим алкалозом и вторичным гиперальдостеронизмом при нормальном артериальном давлении1.

У пациентов с СБ 3-го типа описана большая фенотипическая изменчивость, отчасти обусловленная экспрессией хлоридного канала ClC-Kb в нескольких сегментах нефрона и возможной компенсаторной функцией канала ClC-Ka, который имеет высокую гомологию с канал ClC-Kb2. Хотя в первых сообщениях о классическом синдроме СБ описывались пациенты с дебютом в младенческом или детском возрасте, тяжелой гипокалиемией и гиперкальциурией в качестве клинических признаков, у значительного числа из них может наблюдаться антенатальное/неонатальное начало (типичное для СБ типов 1, 2 и 4) или начало по типу Гительмана3.

Другие тубулопатии с потерей соли также могут имитировать классический БС. Обычно общим биохимическим признаком является гипокалиемия, которая является вторичной по отношению к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы из-за чрезмерной потери натрия и воды. Однако классически считалось, что клиническая картина (возраст и тяжесть) и другие биохимические признаки специфичны для каждого подтипа тубулопатии с потерей соли. В соответствии с этим синдром Гительмана, обусловленный мутациями гена SLC12A3 (MIM * 600968), кодирующего котранспортер NaCl в дистальных извитых канальцах, обычно начинается во взрослом возрасте со случайным обнаружением легкой гипокалиемии и гипомагниемии с гипокальциурией. Однако иногда заболевание начинается в детстве с более тяжелым фенотипом4,5. Антенатальный/неонатальный BS является ведущим фенотипом при BS типа 1, 2 и 4, вторичным по отношению к мутациям в SLC12A1 (котранспортер Na–K-2Cl, MIM * 600839), KCNJ1 (внутренний выпрямляющий K + канал, MIM * 600359) и BSND. (Барттин CLCNK-тип акцессорной бета-субъединицы, MIM * 606412) генов6 соответственно. Но опять же, они также могут проявляться нормальным неонатальным фенотипом и более поздним началом, имитируя классический BS7,8.